La ciudad, fundada por Pedro Arias de Ávila mejor conocido como Pedrarias Dávila el 15 de agosto de 1519, se emplazó en una zona originalmente ocupada por una comunidad indígena; por esta razón, en este sitio se han encontrado evidencias arqueológicas de culturas precolombinas.1 Para 1541 la ciudad tenía unos 4.000 habitantes; entre españoles, indígenas y esclavos africanos.2 En 1607, la urbe contaba con varias calles, una Plaza Mayory otras dos plazuelas. Desde este lugar partieron las expediciones que conquistaron elImperio inca del Perú en 1532 y fue escala de una de las más importantes rutas comercialesdel continente americano, que llevaba a las famosas ferias de Nombre de Dios y Portobelo, por donde pasaba la mayor parte del oro y la plata que los españoles explotaban en América. Pese al desarrollo alcanzado, las condiciones del lugar no fueron las mejores desde un principio. La escasez de agua potable era una de las principales dificultades, lo que obligó a sus moradores a construir varios pozos y aljibes. La ciudad fue azotada por al menos tres incendios devastadores y por un terremoto, en 1621. También fue asediada, en varias ocasiones, por piratas. El peor de estos asedios fue el comandado por el pirata inglés Henry Morgan, quien llegó al lugar el 28 de enero de 1671 y permaneció allí hasta el 24 de febrero. Fueron los propios españoles, no Morgan, los que destruyeron la ciudad al volar los depósitos de explosivos.
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